Louis de Pointe du Lac vit à la Nouvelle-Orléans en 1910 comme exécuteur testamentaire en charge de la fortune de sa famille. Lorsqu'il rencontre le vampire Lestat, la vie de Louis commence à se dérouler d'une manière surnaturelle. 110 ans plus tard, Louis raconte son histoire au journaliste Daniel Molloy.

Débutant sa vie de vampire, Louis apprend les règles du vampirisme auprès de son créateur et compagnon Lestat. Louis découvre des différences croissantes entre lui et Lestat. À Dubaï, Louis révèle davantage son style de vie de vampire moderne à Molloy.

Louis continue sa vie d'homme d'affaires à Storyville. Lorsqu'un vieil ami arrive en ville, la relation de Louis avec Lestat est mise à l'épreuve. Les affaires de Louis se mêlent aux tensions croissantes à la Nouvelle-Orléans, ouvrant la voie à un nouveau chapitre dans la vie de vampire de Louis.

La transformation de Claudia en adolescente vampire change complètement la vie de Louis et Lestat. Alors que Claudia pose davantage de questions, Louis et Lestat sont obligés de se poser des questions sur la création d'un vampire adolescent. Claudia apprend les sombres réalités de sa nouvelle vie.

Claudia quitte la maison pour un séjour universitaire et pour en apprendre davantage sur les vampires. Pendant ce temps, Louis et Lestat vivent la Dépression et reçoivent des nouvelles surprenantes de la sœur de Louis. Au retour de Claudia, les tensions au sein de la famille atteignent leur paroxysme.

Lestat tente de se faire pardonner auprès de Louis. La famille des vampires décide de vivre à nouveau ensemble. Une action surprenante de Lestat amène la famille à décider de quitter la Nouvelle-Orléans, une fois pour toutes. À Dubaï, Molloy réalise une découverte choquante.

La famille vampire envisage de quitter la ville après un grand bal du Mardi Gras. Claudia et Louis opèrent à l'insu de Lestat. A Dubaï, Louis révèle un nouvel élément dans l'interview qui change tout.

Après l'évocation de ses souvenirs à La Nouvelle-Orléans, Louis raconte à Molloy comment Claudia s'est mise en quête de trouver les vampires de l'ancien monde dans une Europe en proie à la Seconde Guerre mondiale.

Après qu'Armand le vampire accepte de prendre part à l'entretien, Molloy se retrouve à interviewer deux vampires. Le couple évoque le quotidien de Louis et Claudia dans le Paris d'après-guerre jusqu'à ce qu'Armand les convie au Théâtre des Vampires.

Molloy reçoit une offre alléchante provenant d'une source inattendue. Armand révèle l'étonnante origine du Théâtre des Vampires. Louis et Armand évoquent leur vie parisienne, tandis que Claudia explore la ville.

Au Théâtre des Vampires, le clan s'interroge sur les rapports particuliers entre Louis et Armand. Tandis que Claudia peine dans sa vie d'actrice, elle rencontre une nouvelle compagne. Molloy connaît lui aussi des difficultés.

À Paris, Claudia demande à Louis une faveur qui pourrait tout changer, tandis qu'Armand tente de préserver l'ordre au sein d'un clan en proie au chaos. À Dubaï, la tension monte entre Louis et Armand.

Louis et Claudia se retrouvent sur le banc des accusés, face à un témoin vedette.

Molloy s'intéresse aux conséquences mouvementées du procès de Louis et Claudia. Des vérités et des secrets longtemps gardés éclatent. Louis décide de tourner la page.